Mutazioni a carico del gene RARS1, che codifica per forma citoplasmatica della tRNA sintetasi per l'arginina (ArgRS), sono causa di una rara forma di leucodistrofia ipomielinizzante. Questo studio aveva come obiettivo quello di descrivere le caratteristiche cliniche, neuroradiologiche e genetiche dei pazienti con leucodistrofia correlata a RARS1 e ad identificare possibili correlazioni genotipo-fenotipo. Si tratta di uno studio internazionale multicentrico che ha permesso di raccogliere i dati clinici relativi a 20 pazienti portatori di varianti bialleliche su RARS1 identificate mediante tecniche di sequenziamento di nuova generazione.
Sono stati analizzati i dati clinici, neuroradiologici e genetici di tutti i pazienti. Inoltre è stata misurata nei fibroblasti di quattro pazienti l'attività di ArgRS e sono state quantificate mediante Western Blot le isoforme lunghe e brevi di ArgRS.
La presentazione clinica nella nostra serie di pazienti è variabile, da severo(esordio nei primi 3 mesi, di solito con epilessia refrattaria e atrofia cerebrale precoce), intermedio (esordio nel primo anno con nistagmo e spasticità) e lieve (insorgenza intorno o dopo i 12 mesi di vita con deterioramento cognitivo lieve e deambulazione autonoma preservata). La mutazione più frequente, c.5A>G, è risultata associata a fenotipi lievi o intermedi, mentre mutazioni trocanti e mutazioni coinvolgenti gli aminoacidi situati nel sito attivo di ArgRS, sono risultate associate a fenotipo severo. L'attività di ArgRS è risultata significativamente ridotta in tre pazienti con fenotipo intermedio e severo; in un quarto paziente con presentazione intermedio-severa, l'attività ArgRS è risultata normale, ma abbiamo messo in evidenza la presenza predominante dell'isoforma ArgRS corta anziché di quella lunga.
In conclusione, mutazioni a carico del gene RARS1 compromettono l'attività ArgRS e non causano solo una leucodistrofia ipomielinizzante con nistagmo e spasticità, ma sono bensì responsabili di un ampio spettro spettro fenotipico, che varia da quadri encefalopatia epilettogena severa ad esordio precoce con atrofia cerebrale, a presentazioni lievi con mielinizzazione relativamente conservata
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